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Article paru dans Science du 17 juillet 2009 :

Interaction entre les CTG de la DMPK et Muscleblind 1 (MBNL1).

 

Science 2009 Jul 17; 325(5938)-p. 272-273.pdf

Message de Virginie Picard, direction scientifique de l'AFM :

Dans l’article de Thornton, est exposée la preuve de concept d’une thérapie basée sur l’inhibition de l’interaction entre les CTG de la DMPK et Muscleblind 1 (MBNL1). Pour cela, sont utilisés des oligonucléotides antisens morpholino de 25 nucléotides (CAG25). Les résultats dont les suivants :

* Formation d’hétéroduplex ARN-morpholino stables

* Blocage de la formation des complexes ARN-MBNL1

* Dans les souris HSALR (souris transgénique porteuse du gène de l’actine avec 250 répétitions CUG), lors d’une injection intramusculaire par électroporation, une réduction significative des foci est observée à 1 et 3 semaines après injection. La protéine MBNL1 est redistribuée. L’épissage alternatif revient également en grande partie à un profil non pathologique. Les effets persistent à 14 semaines. L’épissage du canal chlore ClC-1 est rétabli, ainsi que l’expression de la protéine à la membrane. La conductance transmembranaire de l’ion chloride est normalisée (importance dans la contraction musculaire), et la myotonie est diminuée de manière importante (10 fois environ). Il est à noter que le taux de transcrit muté est diminué d’une manière générale dans le muscle (environ -50%), mais augmente dans le cytoplasme (la translocation de l’ARN du noyau vers le cytoplasme est redevenue possible, ainsi que la synthèse de DMPK). La dégradation des ARN mutés semble accélérée (processus endogènes de dégradation des ARN ?).

 Cet article démontre que la libération, même partielle, de MBNL1 séquestré permet la restauration de l’épissage, et réduit la formation des foci intranucléaires. Plus globalement, des agents inhibant des interactions ARN/protéines délétères ont un potentiel thérapeutique dans les maladies telles que la Dystrophie Myotonique.

 

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